Sancti Spíritus, by, sentrale Cuba. Det ligger ved elven Yayabo, en sideelv til Zaza-elven.
Bosetningen ble grunnlagt i 1516 ved elven Tuinicú, men den ble flyttet til bredden av Yayabo i 1524. Det er den eldste byen på indre Cuba, og smale skjeve gater, gamle kirker og torg bevarer sin koloniale atmosfære.
Byen fungerer som det kommersielle sentrum for en fruktbar jordbruksregion som produserer sukkerrør, tobakk og meieriprodukter. Det ligger på landets sentrale motorvei 50 kilometer fra havnen, Trinidad. Pop. (2002) 98,283: (2011 estimert) 98,794.
