Saint Charles, by, sete for St. Charles-fylket, østlige Missouri, USA, på bløffer med utsikt over Missouri-elven, der broet til St. Louis, 35 km sørøst. En av de tidligste bosetningene på Missouri, ble den grunnlagt i 1769 av Louis Blanchette som Les Petites Côtes (“The Little Hills”). Nettstedet, overført til Spania i 1770, ble viet i 1791 som landsbyen San Carlos Borromeo etter at en kirke med det navnet ble bygget der. I mai 1804 begynte Meriwether Lewis og William Clark sin ekspedisjon vestover fra San Carlos, hvis navn ble anglikkert til St. Charles ved hjemkomsten i 1806. Det var statens første hovedstad (1821–26), og den første Missouri State Capitol er bevart.
St. Charles, som er et handels- og fraktsenter for gårdsvarer (primært hvete, mais og havre). St. Charles har også noen produsenter (raketter og metallprodukter) og turisme. Det er sete for Lindenwood University (fire koordinerte høyskoler med opprinnelse i 1827 med den første kvinnelige høgskolen vest for Mississippi) og Convent of the Sacred Heart (1818; også den første gratis skolen). Frontiersman Daniel Boones siste hjem ligger i nærheten. Inc. landsby, 1809; by, 1849. Pop. (2000) 60,321; (2010) 65.794.
