Isak av Antiokia, også kalt Isak den store, (død ca. 460), syrisk skribent, sannsynligvis prest i en uavhengig syrisk kristen kirke og forfatter av et vell av teologisk litteratur og historisk vers som beskriver hendelser i Roma og Lilleasia.
Ifølge bysantinske kronikere fra det 5. århundre var Isak en innfødt av Amida, nær det moderne Erzurum, Tyrkia. I Roma komponerte han vers om borgerfestene i 404 og erobringen av Roma av visigotene under Alaric i 410. Under senere reiser ble han satt i fengsel av bysantinene i Konstantinopel av ukjente årsaker.
Isak bosatte seg deretter med det kristne samfunnet i Antiokia, moderne Antakya, Tyrkia, og mottok sannsynligvis hellige ordre fra en jakobittisk biskop, sjefen for miafysittkristne, en syrisk kirke som la vekt på at Kristus hadde én natur (se syrisk ortodokse kirke).
Isak er kreditert med en lang poetisk beretning om Antiokis ødeleggelse ved jordskjelv i 459. Han er også den anerkjente forfatteren av to samlinger av verk som inneholder henholdsvis 60 og 40 mēmrē eller poetiske diskurser. Disse skriftene og en serie kommentarer om teologiske og asetetiske emner blir nå generelt ansett av samtidens lærde å være arbeidet til kanskje tre forfattere med samme navn bosatt i eller om Antiokia, men av forskjellige teologiske synspunkter. Verkene er redigert av G. Bickell, Sancti Isaaci Antiocheni, doctoris Syrorum, opera omnia, 2 vol. (1873–77; “Komplette gjerninger av den hellige Isak av Antiokia, doktor av syrerne”), og, av P. Bedjan, Sancti Isaaci Syri Antiocheni homiliae syriacae (1903; “Syriac Homilies of the Holy Syrian Isaac of Antioch”).
