Saint Simplicius, (født Tivoli, nær Roma [Italia] —død mars 10, 483, Roma; festdag 10. mars), pave fra 468 til 483. Han ble pave St. Hilarys etterfølger 3. mars 468, i en periode som var turbulent kirkelig og politisk.
Under Simplicius 'pontifikasjon ble den østlige kirke revet mellom ortodoksi og monofysittisme, en lære der Kristus bare har en natur snarere enn to - dvs. menneskelig og guddommelig - og særlig av tvister mellom partisaner og motstandere av det ortodokse rådet (451) av Chalcedon, som hadde fordømt monophysitism. Da Basiliscus overtok makten fra den øst-romerske keiseren Zeno i januar 475, støttet han monofysittene, som fikk kontroll over nøkkelsagene til Alexandria, Antiokia og Jerusalem. Da keiseren Zeno fikk tilbake makten fra Basiliscus i august 476, ble det antatt at han ville gjenopprette ortodoksen i øst, men i stedet forfulgte han en forsonende tilnærming til kontroversen fra Monophysite.
I mellomtiden var Simplicius vitne til slutten av det vestlige romerske rike da ingen etterfølger ble nominert etter at gutten keiser Romulus Augustulus ble avsatt i 476 av den barbare Odoacer. Ved tildeling av Zeno ble Odoacer deretter patrician og faktisk den første kongen av Italia.
I 482 offentliggjorde Zeno Henotikon, et forliksdokument som bekreftet doktrinene til Council of Nicaea (325) og henviste til en nedslående henvisning til Council of Chalcedon. Henotikonet var akseptabelt for monofysittene og ga noen religiøs fred i øst. Acacius, biskopen av Konstantinopel, som tidligere hadde vært med på pavedømmet til forsvar for den chalcedonske ortodoksien, forlot nå Simplicius og abonnerte på Henotikon, men hans handling forårsaket et skisma (det akasiske schismen) med Roma. Simplicius forble standhaftig med å opprettholde den chalcedonske ortodoksen og motsatte seg Zenos pro-monofysittiske politikk.
